?mRNA,即信使RNA,作為一種中間遺傳物質(zhì),在人體的肌肉、新陳代謝和神經(jīng)物質(zhì)傳遞等一切功能的運(yùn)行中,都具有重要意義。

1990年,通過(guò)直接注射,體外轉(zhuǎn)錄的mRNA得以在小鼠骨骼肌細(xì)胞中充分表達(dá),這也是首次體內(nèi)成功表達(dá)mRNA,從而證明了mRNA疫苗開(kāi)發(fā)的可行性。自此,mRNA結(jié)構(gòu)研究和其他相關(guān)技術(shù)得到了迅速發(fā)展。

2020年,mRNA疫苗在新冠肺炎疫情中出演關(guān)鍵角色。采用了mRNA技術(shù)的 Moderna的疫苗、BioNTech和輝瑞合作開(kāi)發(fā)的疫苗有效性都達(dá)到約95%,其上市為人們控制疫情、恢復(fù)常態(tài)生活注入了一劑強(qiáng)心針,使對(duì)抗新冠疫情終于走向終局之戰(zhàn)。

2021年2月24日,麻省理工科技評(píng)論評(píng)選的“全球十大突破性技術(shù)”在杭州未來(lái)科技城正式發(fā)布,mRNA疫苗赫然在列。人類的智慧促生了mRNA疫苗技術(shù)的創(chuàng)新性實(shí)現(xiàn),而mRNA疫苗除了在抗疫中表現(xiàn)出色,其影響遠(yuǎn)不止當(dāng)前。

從mRNA到mRNA疫苗

mRNA于20世紀(jì)60年代首次被科研人員發(fā)現(xiàn),但在mRNA被發(fā)現(xiàn)的頭幾十年,人們并未將其認(rèn)可為一類新的藥物。不穩(wěn)定性和免疫原性等問(wèn)題阻礙了它的發(fā)展,使其在基因治療中關(guān)注熱度不如DNA。

近年來(lái),通過(guò)在mRNA序列中引入經(jīng)修飾的核苷,并開(kāi)發(fā)各種RNA包裝和遞送系統(tǒng),這些關(guān)鍵問(wèn)題基本得到解決。許多證據(jù)表明,mRNA不僅能介導(dǎo)更優(yōu)的轉(zhuǎn)染效率和更長(zhǎng)的蛋白表達(dá)時(shí)間,且相比于DNA具有更大優(yōu)勢(shì)。

比如,mRNA無(wú)需進(jìn)入細(xì)胞核即可發(fā)揮功能。到達(dá)細(xì)胞質(zhì)中,mRNA即啟動(dòng)蛋白質(zhì)翻譯。相反,DNA需要先入核,然后轉(zhuǎn)錄成mRNA。這個(gè)過(guò)程使DNA的效率低于mRNA,因?yàn)槠涔δ苋Q于細(xì)胞分裂過(guò)程中核被膜的破壞。

與DNA和病毒載體相比,mRNA不會(huì)插入基因組,而只是瞬時(shí)表達(dá)編碼蛋白。因此,由于其低插入風(fēng)險(xiǎn),它為研究人員和制藥公司提供了絕佳的安全選擇。

此外,mRNA很容易通過(guò)體外轉(zhuǎn)錄(IVT)過(guò)程合成。這個(gè)過(guò)程相對(duì)廉價(jià),并且可以快速應(yīng)用于各種療法。并且,mRNA在理論上能夠表達(dá)任何蛋白質(zhì),因此可以使用治療幾乎所有疾病。因此,從制藥行業(yè)的角度來(lái)看,mRNA作為一種有潛力的候選藥物,對(duì)基因治療、癌癥治療以及疫苗研發(fā)等都大有裨益。

通常,傳統(tǒng)疫苗使用修改病毒或者殺死病毒中存在的一部分蛋白質(zhì)來(lái)訓(xùn)練人體的免疫系統(tǒng),以在被感染之前將其殺死。mRNA疫苗則不同于傳統(tǒng)疫苗技術(shù),mRNA疫苗可以促使人體直接產(chǎn)生病毒蛋白。因此,mRNA疫苗已顯示出常規(guī)疫苗所沒(méi)有的許多獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

首先,mRNA疫苗理論上可以滿足所有遺傳信息的要求,以編碼和表達(dá)各種蛋白質(zhì)。mRNA疫苗可以通過(guò)修飾mRNA序列來(lái)優(yōu)化疫苗開(kāi)發(fā)效率,與其他類型的疫苗修飾方法相比,這是一種更方便的方法。此外,盡管編碼的抗原不同,但大多數(shù)mRNA疫苗的生產(chǎn)和純化過(guò)程非常相似。因此,開(kāi)發(fā)其他相似的mRNA疫苗有可能被標(biāo)準(zhǔn)化,利用體外轉(zhuǎn)錄也使mRNA疫苗的生產(chǎn)更加容易。也就是說(shuō),mRNA疫苗更可能節(jié)省疫苗開(kāi)發(fā)的時(shí)間和成本。

其次,mRNA具有自我佐劑特性,可通過(guò)腫瘤壞死因子-α(TNF-α),干擾素-α(IFN-α)和免疫細(xì)胞分泌的其他細(xì)胞因子來(lái)激活強(qiáng)而持久的適應(yīng)性免疫反應(yīng),而多肽和蛋白質(zhì)疫苗則需要額外佐劑才能達(dá)到類似目標(biāo)。mRNA的體內(nèi)表達(dá)還可以避免蛋白質(zhì)和病毒來(lái)源的污染。通過(guò)修飾mRNA序列和遞送系統(tǒng),可以有效調(diào)節(jié)mRNA的表達(dá)活性和體內(nèi)半衰期。

最后,與基于DNA的疫苗相比,mRNA疫苗可以在不進(jìn)入細(xì)胞核的情況下更有效地表達(dá)靶蛋白,因?yàn)樗鼈冊(cè)诩?xì)胞質(zhì)中表達(dá)。另外,由于mRNA序列的化學(xué)組成不同于DNA,并且缺少CpG島,因此mRNA整合入宿主DNA基因組并誘導(dǎo)免疫排斥反應(yīng)的可能性較低。與此同時(shí),mRNA僅具有瞬時(shí)活性,因此很容易通過(guò)生理代謝途徑完全分解,不會(huì)對(duì)宿主體內(nèi)穩(wěn)態(tài)造成負(fù)擔(dān)。

可以說(shuō),基于mRNA的疫苗,具有傳統(tǒng)治療方法無(wú)可相比的優(yōu)越性,以至于成為一種富有前景的免疫治療方法。

陳根：mRNA技術(shù)，從運(yùn)轉(zhuǎn)世界到修復(fù)世界

mRNA疫苗實(shí)至名歸

新冠疫情下,世界首批面世的疫苗正是基于mRNA技術(shù)開(kāi)發(fā)的,而這也是世界首次授權(quán)的mRNA疫苗。其中,mRNA疫苗通過(guò)將取自新冠病毒基因組的RNA序列注射到人體,跳過(guò)實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)蛋白質(zhì)的過(guò)程,直接在人體內(nèi)產(chǎn)生所需的病毒蛋白,刺激免疫反應(yīng),阻止新冠感染。

盡管新冠疫情的mRNA疫苗是mRNA首次用于進(jìn)入市場(chǎng)的藥物,但事實(shí)上,針對(duì)mRNA的研究已有20年。在遇到新冠之前,研究人員已經(jīng)嘗試用mRNA疫苗來(lái)預(yù)防流感、呼吸道合胞病毒(RSV)和HIV等。

事實(shí)上,自從1980年以來(lái),世界上已發(fā)現(xiàn)了超過(guò)80種能夠感染人類的新病毒,其中包括著名的HIV、丙肝病毒、H1N1、SARS、MERS病毒和最新發(fā)現(xiàn)的新冠病毒。也就是說(shuō),每年都會(huì)出現(xiàn)兩種能夠感染人類的新病毒,而疫苗的出現(xiàn)則能為人們提供長(zhǎng)期保護(hù)。

根據(jù)一項(xiàng)對(duì)94個(gè)低中收入國(guó)家疫苗開(kāi)發(fā)活動(dòng)的分析,在2011-2020年間,投入疫苗開(kāi)發(fā)的每一塊錢(qián)能夠獲得44倍的受益。開(kāi)發(fā)疫苗是保護(hù)人們健康,降低醫(yī)療費(fèi)用最有效的方式之一。然而,大多數(shù)感染人類的病毒沒(méi)有商業(yè)化的疫苗能夠幫助人們防范感染。在美國(guó),只有4%的病毒有與之相應(yīng)的商業(yè)化疫苗。

加快病毒疫苗的研發(fā)刻不容緩,這無(wú)疑為mRNA疫苗提供了廣闊的發(fā)展空間。目前,不僅存在多種SARS-CoV-2的mRNA疫苗,針對(duì)狂犬病、寨卡病毒、巨細(xì)胞病毒、流感和其他病毒的mRNA疫苗也正在通過(guò)臨床試驗(yàn)。

陳根：mRNA技術(shù)，從運(yùn)轉(zhuǎn)世界到修復(fù)世界

mRNA疫苗除了對(duì)抗傳染病外,多年來(lái),學(xué)界也在試圖用其對(duì)抗包括癌癥在內(nèi)的許多其他疾病。早期的臨床結(jié)果證明了該技術(shù)的前景。與用于預(yù)防病毒感染的疫苗不同,mRNA癌癥疫苗通常用于抵抗已患癌癥的人的疾病。

首次在黑色素瘤人類患者中應(yīng)用這一概念后,德國(guó)BioNTech的研究人員在2017年曾報(bào)告說(shuō),13名晚期黑色素瘤患者接受了根據(jù)基因特征量身定制的個(gè)性化免疫療法后,所有患者都出現(xiàn)了針對(duì)多種疫苗新表位的T細(xì)胞反應(yīng)。

疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞浸潤(rùn)和新表位對(duì)自體腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷在兩名患者接種后切除的轉(zhuǎn)移瘤中顯示出來(lái)。疫苗接種開(kāi)始后,轉(zhuǎn)移事件的累積發(fā)生率高度顯著降低,從而獲得了持續(xù)的無(wú)進(jìn)展生存期。

2020年11月,Moderna官網(wǎng)公布了抗腫瘤疫苗mRNA-4157與pembrolizumab組合的1期劑量擴(kuò)展隊(duì)列中期數(shù)據(jù),指出其聯(lián)合用藥能夠縮小多種晚期實(shí)體腫瘤病灶。在10例HPV(-)的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者中,總緩解率為50%,4名患者疾病穩(wěn)定,疾病控制率可達(dá)90%。

除傳染性疾病和癌癥以外,mRNA 疫苗同樣應(yīng)用于罕見(jiàn)病治療領(lǐng)域。比如,Moderna公司用于治療甲基丙二酸血癥的mRNA-3704和治療丙酸血癥的mRNA-3927等。mRNA-3927通過(guò)編碼線粒體酶丙酰輔酶 A 羧化酶的α和β亞基,經(jīng)由脂質(zhì)納米顆粒遞送進(jìn)患者體內(nèi),嘗試使機(jī)體恢復(fù)PCC酶表達(dá)功能。

正因?yàn)閙RNA技術(shù)廣闊的應(yīng)用前景,全球已涌現(xiàn)出眾多生物公司在該賽道上奮力沖關(guān),包括Moderna、CureVac、BioNTech、RaNA、Translate Bio、Ethris、Arcturus、Acuita等。

盡管這些公司在mRNA疫苗研發(fā)方面已取得不小突破,但仍未完全解決mRNA疫苗制備過(guò)程中的遞送、脫靶效應(yīng)和免疫原性等關(guān)鍵問(wèn)題,尚需持續(xù)優(yōu)化的生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵技術(shù)作為有力支撐。

不可否認(rèn),mRNA疫苗作為“全球十大突破性技術(shù)”實(shí)至名歸。新冠疫情使其“一疫成名”,這為mRNA疫苗的發(fā)展開(kāi)創(chuàng)了一個(gè)良好的局面,也讓人們可以更好地期待mRNA 技術(shù)的應(yīng)用前景。